成功治疗疑难自身炎症性疾病，浙大周青/俞晓敏团队开发靶向新药物

▎药明康德内容团队编辑

自身炎症性疾病（autoinflammatory disease）是由先天性免疫介导的一类罕见疾病，临床特征有异常增高的炎症反应、复发性的系统炎症。

(资料图片仅供参考)

目前已知，遗传因素在自身炎症性疾病的发生中起着重要作用。过去20多年，随着人类基因组学和免疫学知识的不断完善，以及新一代测序技术手段的支撑，自身炎症性疾病的研究飞速发展。科学家们能够鉴定出导致不同自身炎症性疾病的遗传变异，为临床治疗和基因检测提供宝贵的数据基础。

日前，浙江大学生命科学研究院周青课题组、浙江大学良渚实验室俞晓敏课题组联合温州医科大学附属第二医院儿童风湿科郑雯洁主任，在学术期刊Immunity上发表论文，首次报道了一种导致自身炎症性疾病的新遗传变异，并基于所揭示的发病机制指导治疗方案，取得了极佳的治疗效果。不仅如此，研究团队还根据新发现的这一突变，设计出一种可加速抑制炎症的靶向新药，有望用于多种炎症性疾病的治疗。

周青课题组长期收集未能明确诊断的自身炎症性疾病病例，通过全外显子测序和生物信息学分析鉴定致病突变。本次研究中，他们诊断的一名患儿自出生起反复关节肿痛10余年，综合各项临床表征和实验室生化检测，患儿前期被诊断为慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO），但始终未找到有效的治疗方案。

而根据患儿及其家系的全外显子测序结果，研究团队发现，患者编码I型白细胞介素1受体（IL-1R1）的基因携带一个过去未知的错义突变p.Lys131Glu（K131E），导致一个位点上赖氨酸变为谷氨酸。进一步Sanger测序验证，患儿为IL1R1杂合突变。

▲IL-1R1 K131E突变患者的临床和实验室表型（图片来源：参考资料[1]）

白细胞介素1（IL-1）信号通路是机体调控炎症和免疫反应最关键的通路之一，它的异常激活会导致一系列炎症性疾病。而IL-1R1是细胞膜上传递IL-1信号的中枢受体，其胞外段识别结合促炎因子IL-1α或IL-1β后，将信号传递进胞内，驱动下游信号通路的激活。

研究人员从患者全血中分别分离出血清和外周血单个核细胞（PBMCs）进行检测，发现血清中促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8等）显著升高，PBMCs中显示出强烈的炎症，特别是单核细胞。相比于健康对照，患者的PBMCs中有一群异常扩增的细胞簇，经分析后标注为低密度粒细胞（low density of granulocytes，LDGs)，是IL1R1突变患者炎症发生的重要效应细胞，这也提示该群细胞极有可能成为日后治疗该疾病的靶细胞。

为了进一步弄清楚IL1R1突变导致炎症发生的分子机制，作者通过蛋白结构模拟、分子动力学分析和一系列体外细胞实验证明，由于错义突变影响了一个带正电荷的关键氨基酸，IL-1R1与其拮抗剂配体IL-1Ra的结合被破坏，导致IL-1信号通路持续不受控地激活，引起自身炎症反应。

▲结构模拟、Fold-X预测和一系列生化实验证明，只有当K131位点发生电荷翻转时（突变成谷氨酸E或天冬氨酸D），IL-1R1与IL-1Ra的结合受到抑制（图片来源：参考资料[1]）

动物实验显示，基于同源突变构建的小鼠表现出与患者类似的高炎症，且对胶原抗体诱导的类风湿性关节炎比野生型更为敏感，表型更严重，伴随着病理性的破骨细胞异常分化。

依据这一系列的实验，研究作者将新发现的IL-1R1 K131E突变确认为患者致病的原因，并将这种自身炎症性疾病命名为Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra ，简称LIRSA。

与此同时，研究人员发现这一突变只破坏IL-1R1与IL-1Ra的结合，而不影响其与IL-1α/β结合。进一步实验证明靶向IL-1β或靶向IL-1R1的单抗能抑制患者的PBMCs的炎症水平。

为此，研究人员提出了靶向IL-1β的卡那奴单抗（canakinumab）的治疗方案。令人欣喜的是，经过几个月的治疗，患者体内炎症得到有效控制，骨髓炎表型得到明显缓解，患者行动能力和生活质量显著提高。

基于K131E突变的机制，研究团队还进一步设计出一种新的IL-1抑制剂rilabnacept，巧妙地结合新发现的K131E突变设计融合蛋白，既能特异性结合IL-1α和IL-1β，同时与IL-1Ra的亲和力低，可保持其在体内抑制IL-1的功能，因此能够更有效治疗IL-1驱动的疾病。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

周青实验室的王宇沙博士、王俊博士，温州医科大学附属第二医院儿童风湿科的郑雯洁主任为论文的共同第一作者，浙江大学生命科学研究院周青教授和浙江大学良渚实验室俞晓敏研究员为共同通讯作者。该研究主要受国家自然科学基金，浙江大学百人计划，浙江大学创新2030计划，博士后创新人才支持计划，中国博士后科学基金等项目的资助。

周青实验室近年来在自身炎症性疾病的研究中取得了一系列学术成果（Nature 2020; Annals of the Rheumatic Diseases 2022；Immunity 2023）。实验室目前有多个方向的课题正在展开，诚招相关专业博士后。

详细招聘信息见：

https://person.zju.edu.cn/zhouqing#944033

题图来源：123RF

参考资料：

[1] Wang et al., Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design, Immunity (2023), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.014

关键词：