三代EGFR-TKI耐药后存在未被满足的临床需求

EGFR是中国非小细胞肺癌最常见的驱动基因

肺癌是全球范围内发病率、死亡率最高的肿瘤之一。据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年全球肺癌新发数超过了220万例，发病数仅次于乳腺癌；在新增死亡数上，肺癌远超其他所有瘤种，位居全球首位。在中国每年约有80万的新发肺癌患者（美国约有22万）。EGFR突变或高表达与多种实体瘤相关。EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）即表皮生长因子受体，与配体（EGF、TGFα等）结合后激活下游信号通路，对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。在多种实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，EGFR的高表达上调下游信号通路，或突变型EGFR受体的表达导致EGFR信号通路的持续活化是重要机制。 EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因。新发肺癌中，约有85%属于非小细胞肺癌（NSCLC），在中国的非小细胞肺癌患者中，约有50%携带明确的驱动基因突变，其中EGFR是最常见的驱动基因，EGFR突变的患者约占非小细胞肺癌患者的40%（欧美人群中的占比约为10%~15%），即中国每年约有接近30万EGFR突变（EGFRmut）NSCLC新发患者。

(相关资料图)

EGFR-TKI是核心治疗手段，三代耐药后缺乏有效治疗手段

EGFR-TKI成为EGFRmut NSCLC的一线/二线标准治疗。在EGFRmut NSCLC患者中，约90%~95%携带了外显子19缺失（exon19 deletion）或L858R等EGFR敏感突变（EGFR sensitizing mutation），目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获批成为EGFRmut NSCLC的一线/二线的标准治疗（SOC），包括一代/二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）。 三代EGFR-TKI耐药的患者缺乏有效的治疗手段。患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后普遍会产生耐药，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者中约50%~60%会携带T790M突变，可以采用三代EGFR进行二线治疗。同时，三代EGFR-TKI也获批了一线EGFRmut NSCLC适应症，并且在一线用药中体现出相对于一代/二代EGFR-TKI的PFS、OS优势。然而，三代EGFR-TKI（奥希替尼等）耐药后的患者缺乏有效的治疗手段，目前的标准治疗仅为含铂双药化疗，存在较大的未被满足的临床需求。

一线使用奥希替尼延长患者的PFS、OS生存期

一项奥希替尼头对头吉非替尼或厄洛替尼（一代/二代EGFR-TKI）的3期临床（FLAURA）奠定了奥希替尼在EGFRmut NSCLC一线标准治疗的地位。在FLAURA试验中，奥希替尼组（n=279）取得了18.9个月的mPFS，而对照组（吉非替尼=183，厄洛替尼=94）取得了10.2个月的mPFS（HR=0.46，p＜0.0001）。奥希替尼组和对照组的mOS分别为38.6 vs 31.8个月（HR=0.80，p=0.046）。相比于一代/二代EGFR-TKI，一线使用奥希替尼治疗的患者获得了更长的PFS和OS。

奥希替尼全球销售超50亿美元

奥希替尼是由阿斯利康开发的三代EGFR-TKI，也是获FDA或EMA批准的唯一一款三代EGFR-TKI。奥希替尼在2015年获美国FDA批准上市，用于一代/二代EGFR-TKI治疗进展的EGFRmut NSCLC患者（携带T790M突变），之后又获得全球主要的监管机构批准，用于一线治疗EGFRmutNSCLC以及用于EGFRmut NSCLC的术后辅助治疗。2022年，奥希替尼全球销售约54亿美元，其中美国、欧洲和其他地区分别销售约20、10和24亿美元。

中国EGFR-TKI市场规模超百亿

随着更多的EGFR-TKIs的上市，尤其是国产EGFR-TKIs（埃克替尼、阿美替尼、伏美替尼）的上市以及进入医保，药物可及性不断提升，估计中国EGFR-TKI的全市场销售额在100亿以上，并且仍在持续提升。随着三代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）上市并获批一线适应症，三代EGFR-TKI占到的市场份额快速提升，目前已经是患者的主要用药。

三代EGFR-TKI广泛使用，耐药后存在未被满足的临床需求

由于有效性和安全性优异，三代EGFR-TKI在EGFRmut NSCLC的一线/二线治疗中有着广泛的使用；遗憾的是，三代EGFR-TKI耐药后，并无有效的靶向疗法，而免疫治疗的疗效也相对有限。TKI耐药后，患者采用含铂化疗以及后续的治疗手段，生存期仅1~2年；耐药后的EGFRmut NSCLC患者存在较大的未被满足的临床需求。

EGFR-TKI耐药后的三大策略

PD-1/L1抑制剂：路途坎坷，初见曙光

PD-1/L1单抗单药（PD-L1高表达）或联合化疗（All-comers）在驱动基因阴性的NSCLC的一线治疗中取得了巨大的成功，然而，在EGFRmut NSCLC患者的治疗中，PD-1/L1单抗的效果十分有限。有研究指出，在EGFRmut NSCLC患者人群中，免疫治疗对比多西他赛并未带来OS的获益；另外，在一项回溯性研究（IMMUNOTARGET）中，免疫治疗在EGFRmut NSCLC患者中仅取得了较短的PFS（2.1月）以及较低的ORR（12%）。然而，IMpower150研究显示，在联用贝伐珠单抗的情况下，Atezolizumab（PD-L1单抗）可能带来OS的获益。O药、K药均告失败，信达四药联用方案取得优效结果。在TKI耐药的EGFRmut NSCLC患者中，O药（Nivolumab）、K药（Pembrolizumab）均与化疗联用开启了三期临床，然而头对头化疗在PFS和OS上均未取得优效的结果。而信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗的四药联用方案头对头化疗达到了PFS的主要临床终点。

O药、K药联合化疗的3期临床试验均以失败告终

BMS和Merck分别在2017年和2018年开启了O药、 K药联用化疗治疗EGFR-TKI耐药的EGFRmut NSCLC患者的ph3临床试验（CheckMate722 / KeyNote789）。两个临床试验的设计均以化疗 作为对照，采用1：1随机分组，CheckMate722 以PFS为主要临床终点，而KeyNote789以PFS、 OS为双主要临床终点。

CheckMate722：O药并未在化疗的基础上带来显著的PFS获益

CheckMate722是一项开放标签、随机对照的3期临床试验，比较PD-1单抗Nivolumab+含铂双药化疗对照含铂双药化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFRmut NSCLC患者的有效性及安全性。共有294名患者被随机分配至NIVO+化疗组（n=144）和化疗组（n=150），结果显示，试验未能达到主要临床终点：mPFS=5.6 vs 5.4月（HR=0.75，p=0.0528），即NIVO+化疗组与化疗组在PFS上没有统计学上的显著性差异。

ORIENT-31患者基线

ORIENT-31的患者基线显示，入组的患者均为中国人，且绝大部分为IV期NSCLC 患者（Arm A vs Arm B vs Arm C = 96% vs 97% vs 98%，下同），ECOG=0的 患者占比分别为24% vs 14% vs 16%。EGFR突变类型多为19外显子缺失（51% vs 54% vs 55%）或21外显子L858A（44% vs 39% vs 38%），突变谱具备代表 性。而患者的PD-L1表达水平多数未知（94% vs 90% vs 92%）。 从基线接受的治疗看，所有患者均接受了EGFR-TKI治疗，其中仅接受过1/2代 EGFR-TKI治疗的比例为60% vs 66% vs 63%，仅接受过3代EGFR-TKI治疗的比例 为11% vs 9% vs 12%，1/2代序贯3代EGFR-TKI治疗的患者占比为28% vs 25% vs 25%；即接受过三代EGFR-TKI治疗的患者占比共39% vs 34% vs 37%。

ADC药物有希望为泛瘤种的患者带来临床获益

作为在多个瘤种中有广泛高表达的膜蛋白，TROP2和HER3成为了多个肿瘤治疗药物的靶标，其中TROP2-ADC和HER3-ADC均表现出了积极的临床数据。戈沙妥珠单抗（FIC TROP2-ADC）已经获批上市，用于乳腺癌、尿路上皮癌等的后线治疗，而在研的TROP2-ADC（Dato-DXd、SKB264等）更侧重于肺癌的临床布局。第一三共的U3-1402（HER3-DXd / Patritumab deruxtecan）可能成为FIC的HER3-ADC，目前正在进行EGFRmut NSCLC适应症的注册性临床。

HER3-DXd：在后线患者中展示出治疗潜力

HER3广泛表达在包括NSCLC在内的实体瘤中，且HER3的过表达与肿瘤的转移与较差的预后相关；与EGFRwt相比，EGFRmut的NSCLC患者中发现了更高水平表达的HER3。目前尚未有HER3靶向ADC获批上市，U3-1402（Patritumab deruxtecan / HER3-DXd）是第一三共开发的HER3靶向ADC，由HER3单抗patritumab与拓扑异构酶1抑制剂DXd连接构成。在一项HER3-DXd单药的ph1剂量爬坡与拓展的试验中，共入组了81名EGFRmut NSCLC患者（中位治疗线数=4），HER3-DXd在爬坡阶段采用了3.2~6.4mg/kg的剂量组，并选定5.6mg/kg作为剂量拓展的剂量。在接受5.6mg/kg HER3-DXd治疗的患者（n=57）中，mPFS=8.2个月，mOS尚未达到，mDoR=6.9个月。

HER3靶向分子研发进展：HER3-DXd领先，国产分子处于first wave

HER3-DXd研发进度领先。基于ph1 dose expension试验中的表现，HER3-DXd已经开启了3L以上EGFRmut NSCLC患者的ph2临床（HERTHENALung01），并取得了良好的有效性数据，预计将成为全球首个获批上市的HER3-ADC。另外，HER3-DXd单药2L治疗EGFRmut NSCLC已经开启了ph3临床（HERTHENA-Lung02），HER3-DXd联合奥希替尼1L治疗EGFRmut NSCLC的探索性临床也在进行中。BL-B01D1早期数据优异。BL-B01D1在ph1临床中在EGFR-TKI耐药的EGFRmut NSCLC患者中取得了61.8%的ORR，目前已经开启了联合奥希替尼1L治疗EGFRmut NSCLC的ph2临床。 国产HER3-ADC研发进度处于全球第一梯队。恒瑞医药、宜联生物、映恩生物等开发的HER3-ADC均已进入临床阶段。

Dato-DXd在NSCLC患者（all-comers）中同样体现出有效性

第一三共后续更新了TROPION-PanTumor01试验中NSCLC患者的亚组分析结果，在合计180名患者中，ORR=25%，其中4mg/kg组ORR=24%，6mg/kg组ORR=28%，8mg/kg组ORR=24%；6mg/kg组（后续开发剂量）mDOR=10.5月。 从患者基线看，入组患者主要来自美国，6mg/kg组EGFR突变的患者占比为16%，并且有62%的患者接受过3线及以上的治疗，包括74%的患者接受过免疫治疗，96%的患者接受过含铂化疗，18%的患者接受过TKI治疗。

埃万妥单抗：EGFRxMET双抗探索EGFR-TKI耐药EGFRmut NSCLC

Amivantamab（埃万妥单抗）是强生和Genmab合作开发的EGFRxMET双抗，并且在2021年凭借1期临床数据获得FDA加速批准，用于二线治疗EGFR 20外显子插入的NSCLC患者。 在一项Amivantamab的剂量爬坡与拓展的试验（CHRYSALIS-2）中，2021年披露的数据显示，Cohort A入组了此前接受过奥希替尼以及含铂化疗治疗的EGFRmut NSCLC患者，Amivantamab+Lazertinib（三代EGFR-TKI）的combo作为3L+的治疗手段。Cohort A共入组了136名患者，包括80名3/4L的患者（Target）和56名重度治疗的患者（Heavily Pretreated）。

Ami+Lazer有效性数据更新

在公司2022年更新的临床数据中，入组的人数增加至162人，其中， 基线接受过2-3线治疗的患者占72%，接受过4线及以上治疗的患者 占28%；其中接受过一线奥希替尼和后续含铂化疗的患者占23%，接 受过1/2代EGFR-TKI+奥希替尼+含铂化疗的患者占42%，此前接受过 重度治疗的患者占35%。 有效性数据：在10个月的中位随访时间后，162名患者的ORR=33%， CBR=57%；mPFS=5.1月，mOS=14.8月，mDOR=9.6月。 安全性数据：绝大部分患者的AE均为1-2级，ILD发生的比例为7%， 其中3级以上的比例为4%。因毒性造成剂量减少以及终止试验的比 例分别为9%和7%。

联合用药挑战奥希替尼一线地位

EGFRmut NSCLC患者的一线治疗范式同样可能发生变化

目前初治的EGFRmut NSCLC患者的一线标准治疗手段为EGFR-TKI单药（1/2/3代），随着一些候选药物在后线的治疗中显示出优秀的临床数据，以及早期探索性临床数据的积累，多种药物已经向EGFR-TKI的一线地位发起挑战。目前普遍采取的策略是采用另一种MOA的药物（化疗/双抗/ADC等）与EGFR-TKI（奥希替尼）进行联用，希望能在前线为患者带来临床获益。

奥希替尼+化疗：PFS优效，有待进一步随访观察OS获益

FLAURA2是奥希替尼+化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞）头对头奥希替尼单药一线治疗EGFRmut NSCLC的3期MRCT，2023年5月阿斯利康公告披露试验达到PFS优效的主要临床终点，表明奥希替尼联合化疗能更好地延缓疾病进展。 另一项头对头比较EGFR-TKI联合化疗与EGFR-TKI单药的ph3临床（AGAIN）在2023年ASCO上披露临床数据，501例EGFRmut NSCLC初治患者被随机分配至单药组（n=250，其中吉非替尼=153，奥希替尼=97）和联合化疗组（n=251，其中吉非替尼=155，奥希替尼=96）。结果显示，联合化疗可以显著提升PFS（18.0 vs 12.0m，HR=0.762，p=0.0058），其中吉非替尼PFS获益更显著（14.4 vs 9.6m，HR=0.687，p=0.0015），而奥希替尼组PFS有提升趋势（25.2 vs 20.4m，HR=0.812，p=0.2475）。而OS方面，联合化疗并无显著的提升（48.0vs48.0m，HR=0.985，p=0.4496）。此试验表明，联合化疗可以显著提升EGFR-TKI的PFS，然而并未带来明显的OS获益。

其他组合：奥希替尼+ADC正在早期探索中

奥希替尼和ADC药物的一线联合用药也处于探索阶段，包括与HER3-DXd联用1/2L治疗NSCLC的ph1b临床，以及在中国开展的与BL-B01D1联用1L治疗NSCLC的ph2临床。另外，阿斯利康研发的EGFRxMET双抗ADC（AZD9592）目前正在进行单药或联合奥希替尼的剂量递增和拓展ph1试验，预计后续将成为奥希替尼重要的联合用药伙伴。

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